Дослідники мух з Університету Дьюка знайшли ще один рівень у кодексі життя

 

Фото: scitechdaily.com

Рідкісні фрагменти генетичного коду можуть служити іншим способом контролю клітинної техніки.

Нове дослідження того, як різні тканини зчитують інформацію з генів, виявило, що мозок і яєчка, здається, надзвичайно відкриті для використання багатьох різних видів коду для виробництва даного білка, пише Scitechdaily.

Насправді, яєчка як плодових мушок, так і людини, здається, збагачені білковими продуктами цих рідко використовуваних частин генетичного коду. На думку дослідників, використання рідкісних фрагментів коду може бути ще одним рівнем контролю в геномі, який може бути важливим для народжуваності та еволюційних інновацій.

Через десятиліття після вирішення структури ДНК як подвійної спіралі з основ A, C, T і G Френсіс Крік перейшов до розшифровки проміжного кроку, за допомогою якого три з цих літер перетворюються на «кодон», рецепт для одна амінокислота. Амінокислоти є будівельними блоками білка.

Що було вражаючим у той час і все ще дещо дивним, так це те, що цей шар життєвого коду використовував 61 різний трибуквенний кодон для виробництва лише 20 амінокислот, тобто багато кодонів використовувалося для опису одного й того ж.

«На наших уроках біології нас вчать, що коли ви переходите з однієї версії кодону на іншу, і це не змінює амінокислоту, це називається тихою мутацією. І це означає, що це не має значення», – сказав Дон Фокс, доцент фармакології та біології раку в Школі медицини Дьюка.

«Втім, коли дослідники секвенували всі ці різні організми, вони знайшли ієрархію», — сказав Фокс. «Деякі кодони дуже часті, а деякі – справді рідкісні». І цей розподіл кодонів може відрізнятися від одного типу тканин в організмі до іншого.

Фокс поцікавився, чи відіграють рідкості певну роль у тому, як, скажімо, клітина печінки виконує функції печінки і як клітина кістки виконує функції кісток.

Фокс і його команда на чолі з аспірантом Скоттом Алленом хотіли збільшити рідкісні кодони, використовуючи свою улюблену модель Drosophila melanogaster, лабораторну плодову мушку. Зростаюча кількість робіт показала, що різнорідні тканини мають різну «кодонну зміщення» — тобто різні частоти синонімічних кодонів, що зустрічаються в різних тканинах. Відомо, що рідкісні кодони сповільнюють і навіть припиняють виробництво білка, а «гени з великою кількістю цих рідкісних кодонів виробляють набагато менше білка», — сказав Фокс.

Фокс співпрацював із колегою Крістофером Каутером, заслуженим професором фармакології Джорджа Барта Геллера в Duke, щоб зрозуміти ген під назвою KRAS, який, як відомо, є поганим діячем, особливо в раку підшлункової залози, і який містить багато рідкісних кодонів. Вони здивувались, чому мутація раку сповільнює виробництво білка, коли зазвичай ракова мутація робить щось більше.

«Виявилося, що так, як розроблено KRAS, має бути дуже важко зробити що-небудь із нього», — сказав Фокс.

Команда Фокса розробила новий спосіб аналізу використання специфічних для тканин кодонів, щоб з’ясувати, де і як рідкісні кодони можна використовувати в плодової мушки, яка має, мабуть, найвідоміший геном у науці. Вони провели серію експериментів, щоб визначити, які кодони були включені в ген KRAS, і виявили, що рідкісні кодони мають драматичний вплив на те, як KRAS контролює передачу сигналів між клітинами.

«З цієї співпраці з раку я зрозумів, що ми могли б застосувати подібні підходи та застосувати їх до мого основного дослідницького питання, а саме: як тканини знають, що вони собою являють», — сказав Фокс.

У подальших експериментах вони виявили, що яєчка у мух — і у людей — більш толерантні до великої різноманітності кодонів, але яєчники мух — ні. Мозок мух також був більш толерантним до різноманітних кодонів. Робота була опублікована 6 травня 2022 року у журналі відкритого доступу eLife.

Один конкретний ген з великою кількістю рідкісних кодонів, RpL10Aa, є еволюційно новішим і допомагає побудувати рибосому, механізм для збирання білків у клітині. Фокс сказав, що, схоже, рідкісні кодони цього гена обмежують його активність лише більш толерантними яєчками, а це, у свою чергу, може бути чимось важливим для фертильності.

«Те, як яєчка, здається, дозволяють експресувати майже будь-який ген, можливо, це робить його живильним середовищем, якщо хочете, для нових генів», — сказав Фокс. «Яєчка, здається, є місцем, де спочатку експресуються молодші гени. Тож ми думаємо, що це щось на кшталт цієї більш дозволеної тканини, і вона дозволяє новим генам закріпитися».

«Ми думаємо, що ми бачимо, що рідкісні кодони – це спосіб обмежити активність цього еволюційно молодого гена яєчками», – сказав Фокс. «Це зробить рідкісні кодони ще одним рівнем контролю та тонкого налаштування в генах».

Редактори eLife сказали, що «робота відкриває новий шлях у визначенні використання кодонів як основи для тканиноспецифічної експресії генів у тварин».

Довідка: «Читкі реакції на рідкісні кодони в окремих тканинах дрозофіли» Скотт Р. Аллен, Ребекка К. Стюарт, Майкл Роджерс, Іван Хіменес Руїс, Ерез Коен, Ален Ледерах, Крістофер М. Каунтер, Джессіка К. Сойєр, Дональд Т. Фокс, 6 травня 2022 р. , eLife.

DOI: 10.7554/eLife.76893

Це дослідження було підтримано запроваджено Американським онкологічним товариством (RSG-128945), Національним науковим фондом та Національними інститутами здоров’я (R01-CA94184, P01-CA203657, R35-GM140844, R01-HL111527)